Инкретины, пептидные гормоны, влияющие на секрецию инсулина, появились в последние десятилетия в качестве лекарственных целей для лечения диабета. Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1, пептидные препараты, имитирующие инкретин GLP-1, улучшают гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом. Но они менее эффективны, чем инвазивное лечение бариатрической хирургией, затавляющей фармацевтических исследователей задаваться вопросом, можно ли улучшить эти препараты.
Ученые обратили внимание на другие инкретины, начиная с глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, или GIP. GLP-1 и GIP имеют сходную альфа-спиральную структуру и значительное перекрытие последовательностей, и оба высвобождаются из желудочно-кишечного тракта для уменьшения циркулирующей глюкозы путем стимуляции секреции инсулина.
3D структурные визуализации показывают основные структуры GLP-1, глюкагона и GIP. Исследователи изучают способы объединения трех пептидов, которые очень похожи по структуре, но редко высвобождаются в кровоток одновременно, в препарат, который сочетает в себе сигнальные эффекты всех трех.
В этом году FDA одобрило первый пептидный препарат, который действует как бифункциональный агонист рецепторов GLP-1 и GIP. Препарат тирзепатид вызывает потерю веса и улучшает кардиометаболические и гликемические показатели у пациентов с сахарным диабетом. Его аминокислотная последовательность, основанная на GIP, сконструирована таким образом, чтобы связывать как GIP, так и рецепторы GLP-1, с модификациями, увеличивающими период его полураспада за счет снижения его восприимчивости к протеазам и улучшения его связывания с альбумином.
Тем временем промышленные исследовательские лаборатории стремятся перейти от бифункциональных к трифункциональным пептидным препаратам, которые нацелены на GLP-1, GIP, а также на рецепторы глюкагона. Ожидается, что добавление глюкагона в смесь окажет дополнительное воздействие на гликемический контроль, ожирение и диабет. Исследователи из Eli Lilly и компании написали в заявлении для ASBMB сегодня: «Наша гипотеза предполагает, что GLP-1 снижает аппетит, а GIP усиливает снижение аппетита, вызванное GLP-1, а глюкагон увеличивает расход энергии, и сочетание всех этих эффектов может привести к большей потере веса».
В этом году в двух статьях, опубликованных в журнале Cell Metabolism, сообщалось о трифункциональных агонистах, которые могут активировать все три рецептора. Последовательности обоих препаратов используют данные выравнивания и 3D-структурного исследования, чтобы объединить особенности каждого пептида, которые важны для связывания с рецептором, и сбалансировать эффективность в отношении всех трех рецепторов. У мышей и обезьян, страдающих ожирением, тройные агонисты снижали массу тела даже у животных, у которых отсутствовал рецептор GLP-1.
Оба препарата были протестированы на людях в ходе небольших предварительных испытаний. Санофи прекратила работу над своим препаратом в 2019 году после предварительного испытания на людях; Эли Лилли продолжает разрабатывать свой препарат, и в этом году должны начаться два испытания эффективности и безопасности. Они могут быть первыми из многих; в своей статье ученые Лилли отметили, что «нацеливание на все 3 из этих рецепторов превратилось в разработку лекарств следующего поколения для лечения СД2 и ожирения».
