Более одного из четырёх человек с диабетом 2 типа используют агонисты рецепторов GLP-1 — класс широко применяемых препаратов. Однако новое исследование Стэнфордской медицины и международных коллег показывает, что у некоторых людей эти препараты могут быть менее эффективны из-за генетических различий.
Около 10% населения имеют определённые генетические варианты, связанные с недавно выявленным явлением — резистентностью к GLP-1. У таких людей уровень гормона GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), который регулирует уровень сахара в крови, даже выше нормы, но при этом он хуже выполняет свою функцию.
Пока неясно, влияют ли эти генетические варианты на снижение веса при применении препаратов GLP-1, таких как Ozempic и Wegovy, которые всё чаще используются для лечения ожирения. Для снижения веса эти препараты обычно назначаются в более высоких дозах, чем при диабете.
Исследование, опубликованное 29 марта в журнале Genome Medicine, было сосредоточено на влиянии этих препаратов на уровень сахара в крови. Оно стало результатом десятилетней работы, включающей эксперименты на людях и мышах, а также анализ данных клинических испытаний.
«В некоторых испытаниях мы увидели, что у людей с этими вариантами уровень глюкозы в крови снижался менее эффективно даже спустя шесть месяцев лечения», — сказала Анна Глойн, профессор педиатрии и генетики и один из старших авторов исследования. В таких случаях врач, скорее всего, меняет схему лечения. Возможность заранее определить, кто лучше ответит на терапию, позволит быстрее подобрать подходящие препараты — это шаг к персонализированной медицине.
Другим старшим автором является Маркус Штоффель, профессор метаболических заболеваний ETH Zurich (Швейцария). Ведущие авторы — Махеш Умапатхисивам (Австралия) и Элиза Аральди (Италия).
«В клинической практике я вижу большую разницу в реакции пациентов на препараты GLP-1, и предсказать её сложно», — отметил Умапатхисивам. «Это первый шаг к использованию генетической информации пациента для улучшения выбора лечения».
Хотя это наиболее подробное исследование резистентности к GLP-1, её биологический механизм пока остаётся неизвестным.
«Это вопрос на миллион», — говорит Глойн. «Мы проверили множество возможных причин, но пока не смогли точно определить, почему возникает эта резистентность».
Ген PAM и резистентность к GLP-1
Исследование сосредоточилось на двух генетических вариантах, влияющих на фермент PAM (пептидилглицин-альфа-амидазирующая монооксигеназа). Этот фермент участвует в активации многих гормонов, включая GLP-1.
«PAM — уникальный фермент, поскольку он единственный, способный выполнять химический процесс амидации, который увеличивает активность и стабильность гормонов», — пояснила Глойн.
Предыдущие исследования показали, что варианты гена PAM чаще встречаются у людей с диабетом и могут ухудшать выработку инсулина. Учёные решили выяснить, влияют ли они также на GLP-1.
Для этого участники исследования выпивали сладкий раствор, после чего у них брали кровь каждые пять минут в течение четырёх часов. В исследовании участвовали люди без диабета, чтобы исключить дополнительные факторы. Неожиданно оказалось, что у носителей варианта PAM уровень GLP-1 был выше, чем у остальных. «Это было противоположно нашим ожиданиям», — сказала Глойн.
Несмотря на повышенный уровень гормона, его действие было слабее: уровень сахара снижался не быстрее. Это означает, что для достижения того же эффекта требуется больше GLP-1 — признак резистентности.
Подтверждение на людях и животных
Чтобы убедиться в результатах, учёные провели дополнительные исследования, включая эксперименты на мышах без гена PAM. У них также наблюдалась резистентность к GLP-1.
Один из эффектов GLP-1 — замедление опорожнения желудка. У мышей без PAM этот процесс происходил быстрее, и препараты GLP-1 не давали ожидаемого эффекта.
Также была выявлена сниженная чувствительность к GLP-1 в поджелудочной железе и кишечнике, хотя количество рецепторов оставалось неизменным. Это означает, что проблема возникает на более позднем этапе биологического процесса.
Сложная и пока не решённая проблема
Резистентность к GLP-1 начали замечать ещё около 10 лет назад. Данных о влиянии на снижение веса пока недостаточно.
Учёные считают, что проблема, как и инсулинорезистентность, может иметь множество причин. Тем не менее, есть надежда на создание препаратов, повышающих чувствительность к GLP-1, или использование более длительно действующих форм.
«Возможно, мы сможем разработать лекарства, которые устранят эту резистентность», — сказала Глойн.
В исследовании также участвовали учёные из Оксфорда, Копенгагена, Университета Британской Колумбии и других научных центров. Работа финансировалась рядом международных организаций, включая Wellcome, NIH и Европейский союз.
