Учёным из Университета Монреаля удалось выяснить, как именно работает метформин — широко используемый препарат для лечения сахарного диабета 2 типа, который также может снижать риск развития рака и даже продлевать жизнь людям и другим млекопитающим.
Оказалось, что метформин напрямую воздействует на ATP5I — небольшую субъединицу фермента, производящего аденозинтрифосфат (АТФ), молекулу, переносящую энергию во всех живых клетках. К такому выводу пришли исследователи из UdeM.
Статья, опубликованная в журнале eLife, раскрывает ключевую роль ATP5I и указывает направление для дальнейших научных исследований.
«Как часто бывает в науке, это открытие порождает больше вопросов, чем ответов», — отметил старший автор исследования, профессор биохимии Университета Монреаля и ведущий научный сотрудник CRCHUM Херардо Фербейре.
«Мы открыли ящик Пандоры, и теперь нам предстоит много работы, чтобы понять, куда это нас приведёт».
Метформин уже несколько десятилетий применяется для лечения диабета 2 типа. Эпидемиологические исследования также предполагают, что он может снижать риск рака, а эксперименты на животных связывают его с увеличением продолжительности жизни. Тем не менее, до сих пор учёные не знали, как именно работает это удивительное лекарство.
В своём исследовании Фербейре и его коллеги из UdeM — профессор химии Андреа Шмитцер и профессор фармации Симон-Пьер Гравель (также ведущий исследователь Института исследований в области иммунологии и рака) — идентифицировали ATP5I как новую прямую мишень метформина.
ATP5I является частью F1Fo-АТФ-синтазы — важнейшего митохондриального фермента, отвечающего за производство АТФ, основной энергетической валюты клетки. Сама ATP5I не участвует напрямую в каталитической активности АТФ-синтазы, но, по-видимому, играет роль в сборке и организации фермента.
Эта гипотеза была проверена командой UdeM под руководством аспиранта Гийома Лефрансуа, первого автора исследования.
В серии экспериментов они создали клеточные модели, в которых отсутствовала ATP5I. Эти клетки стали устойчивы к метформину. Однако при восстановлении ATP5I чувствительность к препарату возвращалась. Это открытие открывает новое понимание того, как метформин может влиять на энергетический обмен, биологию рака, процессы старения и диабет.
Оно также поднимает важные новые вопросы: как связывание с ATP5I приводит к широкому спектру полезных эффектов, приписываемых метформину? Может ли этот механизм объяснить его возможную роль в профилактике рака или продлении жизни?
«Это доказательство того, что крупные открытия рождаются на стыке дисциплин, — сказала Шмитцер. — Объединив нашу экспертизу в биоорганической химии с биологическими и метаболическими знаниями Фербейре и Гравеля, мы смогли увидеть невидимое: как молекула вроде метформина не просто блокирует какую-то функцию, а влияет на саму архитектуру энергетической машины клетки».
Гравель добавил: «Удивительно, что соединение, известное более века — метформин, — до сих пор не раскрыло всех своих секретов. Это исследование не только проливает свет на механизмы действия этого плейотропного препарата, но и открывает дверь для новых терапевтических стратегий, направленных на ATP5I — мишень, которая остаётся столь же загадочной».
