В обзоре, опубликованном в Experimental & Molecular Medicine, исследователи изучили современные данные о причинах и последствиях недостаточности бета-клеток поджелудочной железы и ее потенциальной обратимости в качестве терапии диабета 2 типа (СД2).
Длительный метаболический стресс и резистентность к инсулину являются важными факторами развития гиперинсулинемии. При этом состоянии периферические ткани становятся менее чувствительными к инсулину из-за изменений инсулиновой сигнализации и эффекторов.
Это приводит к усилению глюконеогенеза и снижению синтеза гликогена в печени, снижению поглощения глюкозы мышцами и адипоцитами и чрезмерному липогенезу, что приводит к недостаточности бета-клеток и потере массы бета-клеток.
Молекулы воспалительных цитокинов способствуют резистентности к инсулину с помощью нескольких механизмов, включая уменьшение количества рецепторов инсулина и снижение каталитической активности, увеличение фосфорилирования рецептора инсулина и субстрата рецептора инсулина-1 (IRS), повышение активности тирозинфосфатазы, снижение активности фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) и протеинкиназы В (Akt), а также измененная функция переносчика глюкозы 4-го типа (GLUT-4).
Резистентность к инсулину вызывает снижение синтеза гликогена, повышенное образование глюкозы и чрезмерный липогенез в печени, все это способствует развитию жировой дистрофии печени и повышению уровня свободных жирных кислот (СЖК) в плазме и активных форм кислорода (АФК) в бета-клетках.
Метаболические стрессоры, такие как чрезмерное потребление калорий, гиподинамия и ожирение, способствуют резистентности к инсулину. Бета-клетки поджелудочной железы вырабатывают больше инсулина, чтобы компенсировать инсулинорезистентность, что приводит к гиперинсулинемии.
Недавние исследования показывают, что основной причиной потери массы бета-клеток в ответ на метаболический стресс является изменение идентичности бета-клеток вследствие дедифференцировки или трансдифференцировки в нефункциональные эндокринные клетки-предшественники, которые экспрессируют нейрогенин3 и альдегиддегидрогеназу 1A3 (Aldh1a3).
Этот процесс включает в себя потерю характеристик зрелых бета-клеток и приобретение альтернативной судьбы клеток, что приводит к снижению способности к секреции инсулина и нарушению метаболизма глюкозы.
Метаболический стресс усугубляет дисфункцию митохондрий, окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума (ER), активацию развернутого белкового ответа (UPR) и повышенную регуляцию генов, связанных с аденомой щитовидной железы (THADA), что приводит к снижению поглощения глюкозы мышцами и адипоцитами и способствует отказу бета-клеток и потере массы бета-клеток, приводящий к гипергликемии.
Хроническая гипергликемия способствует избыточной экспрессии требующей инозитола трансмембранной киназы/эндорибонуклеазы 1α (IRE1a), которая разрушает рибонуклеиновую кислоту (мРНК)-мессенджер проинсулина и увеличивает скорость гликолиза, цикла трикарбоновой кислоты (TCA) и окисления пирувата, которые способствуют разрушению β-клеток.
Обратимость недостаточности бета-клеток при лечении диабета 2 типа
Секвенирование одноклеточной РНК ценно для изучения клеточного репертуара островковых клеток поджелудочной железы у нормальных пациентов и пациентов с сахарным диабетом 2 типа, включая недиабетические бета-клетки, бета- или альфа-клетки T2D и недиабетические альфа-клетки.
Идентификация основных главных регуляторов всех клеток, включая дедифференцированные формы бета-клеток, может привести к выявлению потенциальных терапевтических мишеней.
Методы лечения бета-клеточной недостаточности делятся на две категории: увеличение количества клеток и улучшение секреции инсулина. Стимуляция роста бета-клеток и подавление апоптоза бета-клеток являются другими предлагаемыми методами, хотя в настоящее время не одобрено ни одно лекарственное средство для достижения этой цели.
Исследования на людях показали, что постоянное соблюдение низкокалорийной диеты может восстановить гликемический контроль и улучшить уровень гликемии на длительный период, даже после начала болезни.
Лечение флоризином может предотвратить повышение уровня сахара в крови за счет восстановления экспрессии рибонуклеиновой кислоты-мессенджера инсулина и маркеров развития бета-клеток.
Недавнее исследование, в котором использовалось отслеживание клеточной линии Aldh1a3, показало, что дедифференцированные бета-клетки могут быть повторно преобразованы в зрелые, функционирующие бета-клетки. У мышей фармакологическая и генетическая абляция Aldh1a3 улучшила функцию бета-клеток за счет увеличения выработки инсулина и пролиферации бета-клеток.
Функциональные эксперименты с использованием кластеризованных, регулярно чередующихся коротких палиндромных повторов (CRISPR) на островках поджелудочной железы человека показали, что транскрипционная сигнатура диабета 2 типа может быть обращена вспять после ингибирования BACH2.
У мышей, страдающих диабетом, лечение ингибиторами BACH снижало гипергликемию и восстанавливало функцию бета-клеток. Поскольку ингибиторы BACH уже лицензированы Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения рассеянного склероза, существует немедленная возможность изучить этот путь в исследованиях на людях.
Основываясь на результатах обзора, недостаточность бета-клеток вызвана стрессом, такими факторами, как ER и окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и изменения в идентичности бета-клеток.
Для решения этой проблемы преобразование дедифференцированных бета-клеток в их дифференцированные формы является многообещающим терапевтическим подходом.
Технологические и аналитические достижения позволяют выявлять специфические для заболевания геномные факторы риска и субпопуляции, что позволяет проводить индивидуальную, основанную на точности терапию.
