В начале 1990-х и 2000-х годов вокруг потенциала соединений ванадия в лечении сахарного диабета 2 типа царило большое возбуждение. Во главе исследовательских усилий стояли Крис Орвиг и покойный Джон Макнил из Университета Британской Колумбии в Канаде. Они столкнулись с непреодолимыми препятствиями, и более 30 лет спустя их когда-то многообещающее соединение — BEOV — до сих пор лежит на полке, покрываясь пылью. Орвиг рассказывает их историю.
Сразу после того, как я получил постоянную должность в 1990 году, я получил письмо по внутривузовской почте от декана факультета фармацевтических наук Университета Британской Колумбии (UBC) Джона Макнила с приглашением встретиться с ним за обедом в Faculty Club. Джон был всемирно известным экспертом по диабетическому сердцу, и вместе с письмом была перепечатка его статьи 1985 года в журнале Science о влиянии ванадата натрия на повышенный уровень глюкозы в крови и сниженную работу сердца у диабетических крыс. Как только что получивший постоянную должность преподаватель, к такому приглашению относишься очень серьёзно.
Мы пообедали, и он объяснил мне, что хотя ванадат натрия и хорош, это готовое соединение, которое можно купить с полки. Как фармацевтический учёный, он думал, что было бы неплохо иметь что-то потенциально патентоспособное, биодоступное и простое в синтезе.
До того, как я начал работать в UBC в 1984 году, я защитил PhD по химии технеция и его применению в ядерной медицине, а также прошёл две постдокторские стажировки у лидеров в области медицинской неорганической химии. Поэтому я был отлично подготовлен к вопросу Джона, поскольку очень сильно занимался изучением соединений металлов в живых системах.
Я нарисовал BMOV — соединение ванадия на основе одобренной пищевой добавки мальтола — на салфетке, и мы не теряя времени вернулись в мою лабораторию, чтобы его синтезировать. Затем мы испытали соединение на модели STZ-диабетических крыс Джона и обнаружили, что оно работает просто отлично. Весь процесс занял около трёх недель.
Мы опубликовали результаты в Journal of Medicinal Chemistry в 1992 году, и эта статья до сих пор остаётся моей самой цитируемой не-обзорной работой. В то время мы использовали термин «инсулин-миметик» для описания активности соединения ванадия; однако со временем мы пришли к выводу, что «инсулин-усиливающий» (insulin-enhancing) — вероятно, более точный термин, потому что соединения ванадия не могут полностью заменить отсутствие инсулина.
Ещё до публикации статьи 1992 года UBC подала заявку на патент США на BMOV, но сразу же столкнулась с проблемой: в 1970-х годах было опубликовано несколько статей, в которых BMOV использовался в качестве зонда электронного парамагнитного резонанса.
Поэтому патентный отдел университета предложил нам синтезировать близкий аналог BMOV, который не был описан в литературе. Так мы получили бис(этилмальтолато)оксovanadium(IV), или BEOV, на основе пищевой добавки этилмальтола. Подобно мальтолу, этилмальтол является одобренной пищевой добавкой, что делало его очень привлекательным лигандом, а биодоступность полученного соединения ванадия была сопоставимой.
Джон и я синтезировали и испытали десятки разных соединений с различными лигандами, по сути, хелатируя ванилильный (ванадильный) фрагмент двумя бидентатными (часто природными) лигандами вокруг него, чтобы получить очень простые, низкомолекулярные, небольшие молекулы. Важно было, чтобы они были нейтрально заряженными, чтобы при введении они не выводились просто через почки.
В результате за это время UBC подала значительное количество патентных заявок — у Джона и меня восемь патентов США на эту технологию, плюс патенты во многих других странах — на разные соединения, которые мы испытывали. Лучше всего работали BEOV и BMOV.
Университет также начал заниматься лицензированием технологии. В конце 1990-х Ванкувер был, пожалуй, третьим по величине биотехнологическим центром Северной Америки после Бостона и района Сан-Франциско. Там было много компаний, ищущих новые технологии, и мы немного «оттянулись», получая финансирование и сотрудничая с различными ванкуверскими стартапами.
К тому моменту мы провели начальное исследование фазы I BEOV, которое показало хорошие результаты. Но в 1997–1998 годах фондовый рынок рухнул.
Компании, с которыми мы работали — все небольшие, венчурные — внезапно остались без денег, и технология была возвращена университету. Мы продолжали фундаментальные исследования, одновременно продолжая искать новых партнёров. Прошло какое-то время, но в итоге мы нашли другую компанию в США, которая помогла нам провести небольшое клиническое исследование фазы IIa (в нём участвовали семь человек с диабетом 2 типа, получавших BEOV ежедневно в течение 28 дней, и двое диабетических контролей). Это происходило в 2007–2008 годах.
Но затем фондовый рынок рухнул снова. Компании опять остались без денег, и технология была в очередной раз возвращена университету. К тому моменту у нас уже заканчивалось время — приоритетная дата первоначального патента была 1991 год; защита составляла 20 лет, и 2011 год надвигался очень быстро. Мы понимали, что ни одна компания физически не успеет провести полноценное исследование фазы II, затем фазы III, вывести препарат в производство и отбить вложенные средства. Арифметика не сходилась.
Поэтому мы с Джоном продолжали заниматься некоторыми фундаментальными исследованиями, но в итоге каждый из нас перешёл к другим проектам. На фундаментальной науке можно сделать только определённый объём работы — к тому моменту технологию уже дважды лицензировали, поэтому мы знали, что агентства по финансированию фундаментальной науки не будут поддерживать эту работу, если мы не предложим совершенно новую модель заболевания.
Диабет — очень сложное заболевание, потому что это болезнь всего организма, в отличие от рака, который можно целенаправленно атаковать. Эффективность можно оценить довольно легко, а вот специфичность — это уже совсем другая история, потому что если человек диабетик, то он диабетик полностью. Это было одной из вещей, которые сильно осложняли нашу работу.
В конце 1990-х у нас было соглашение с одной местной биотехнологической компанией, которая хотела перевернуть технологию с ног на голову и посмотреть, можно ли разработать на её основе препараты против рака. Но опять же, рынок рухнул раньше, чем они смогли по-настоящему запустить этот проект.
Разные исследователи в других странах работали и продолжают работать с BEOV (потому что с ним очень легко работать), но оно никогда не станет лекарством, поскольку патентная защита истекла, и никто с деньгами не захочет продвигать эту технологию дальше.
Проработав с ванадием последние 35 лет, я бы сказал: если бы соединение ванадия должно было появиться на рынке, оно, скорее всего, уже бы там было. Однако это не исключает того, что какой-нибудь талантливый исследователь найдёт новый способ его инкапсуляции, который даст патентную защиту и другую систему доставки.
