Терапия на основе инкретина продолжает развиваться с разработкой препаратов длительного действия и пероральных препаратов. Комбинированная терапия, двойные и тройные агонисты могут увеличить количество доступных методов лечения в будущем. По словам докладчика, разработка молекул на основе инкретина привела к разработке методов лечения, которые могут вызвать большее снижение уровня HbA1c и массы тела у людей с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, чем другие классы лекарств.
На Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности, диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Ричард Э. Пратли, доктор медицинских наук, соредактор Healio | Endocrine Today и заведующий кафедрой исследований диабета Сэмюэля Э. Крокетта и медицинский директор Института диабета AdventHealth, обсудили историю терапии на основе инкретина и продолжающиеся достижения на сегодняшний день.
«Это действительно важный путь», — сказал Пратли о препаратах на основе инкретина. «Есть много очень важных разработок, которые меняют жизнь пациентов с диабетом и ожирением, но это еще не все». Пратли рассказал, почему были разработаны методы лечения диабета и ожирения на основе инкретина. Инкретин, который играет ключевую роль в поддержании гомеостаза глюкозы, оказывает меньшее воздействие на людей с сахарным диабетом 2 типа. Терапия на основе инкретина способна воздействовать на дефекты, которые не устраняются другими лекарствами. Кроме того, препараты на основе инкретина не вызывают гипогликемии, а также могут вызывать потерю веса.
Агонисты рецептора GLP-1 отличаются друг от друга в нескольких аспектах, несмотря на то, что все они основаны на инкретине, согласно Пратли. Различия между молекулами приводят к различному воздействию на период полувыведения и чувство насыщения.
«В целом, агонисты рецептора GLP-1 длительного действия более эффективны при снижении уровня HbA1c», — сказал Пратли. «Это потому, что они не только снижают реакцию на глюкозу во время приема пищи, но и оказывают более длительное воздействие на уровень глюкозы натощак. Мы также знаем, что даже среди молекул длительного действия, таких как дулаглутид (Trulicity, Elil Lilly) и семаглутид (Ozempic/Wegovy, Novo Nordisk), существуют различия в эффективности. На эффективность влияет не только фармакология молекул». По словам Пратли, эти различия между лекарствами распространяются и на изменение веса. Непосредственное сравнение результатов испытаний GLP-1 показало, что такие препараты, как семаглутид, вызывали большее снижение веса, чем эксенатид (Bydureon, AstraZeneca) и дулаглутид.
«Это говорит о том, что мы можем манипулировать агонистом GLP-1, чтобы получить более мощный профиль, способствующий лучшей потере веса», — сказал Пратли. Разработка препаратов на основе инкретина распространилась и на пероральные формы. Данные глобальных исследований демонстрируют, что пероральный прием семаглутида (Rybelsus, Novo Nordisk) может снизить уровень HbA1c на целых 1,7% за 52 недели. Аналогичным образом, пероральный семаглутид снижал массу тела на 3,5-4,5% в большинстве испытаний.
«Похоже, что пероральный семаглутид является очень эффективным пероральным лекарством», — сказал Пратли. «Это превосходит ингибиторы SGLT2, безусловно, ингибиторы DPP-4, но, возможно, не совсем в той степени, в какой это делает семаглутид длительного действия». В последние годы разработка двойных агонистов еще больше продвинула терапию на основе инкретина. Преимуществом двойных агонистов является их способность увеличивать количество плейотропных эффектов на сердце, печень, почки и многое другое, согласно Пратли. Тирзепатид (Mounjaro/Zepbound, Eli Lilly), двойной агонист GLP-1/GIP, снижал уровень HbA1c на целых 2,5% и массу тела на целых 12% в объединенном анализе исследований SURPASS. Потеря веса при приеме тирзепатида была еще большей у взрослых с ожирением, достигнув максимума в 20,9% у тех, кто получал самую высокую дозу через 72 недели в исследовании SURMOUNT-1.
«Лечение ожирения развивается», — сказал Пратли. «Наши обычные лекарства от ожирения давали от 3% до 17% [снижения веса], а сейчас мы находимся в диапазоне от 20% до 25%». В настоящее время разрабатывается больше препаратов на основе инкретина, включая одиночные препараты, комбинированные препараты, двойные агонисты и тройные агонисты. Некоторые из препаратов, которые в настоящее время находятся на стадии разработки, включают пероральный семаглутид в более высоких дозах 50 мг (Novo Nordisk), непептидный агонист рецепторов GLP-1 орфорглипрон (Eli Lilly), тройной агонист GIP/GLP-1/глюкагона ретатрутид (Eli Lilly) и КагриСему (Novo Nordisk), которая является комбинированный препарат, включающий семаглутид и кагрилинтид.
